Hlavní hrdina se bude jmenovat Artyom - jako malý zažil apokalypsu na Zemi a nějak vzdáleně si pamatuje hromadnou paniku a útěk lidí do podzemí ruského metra, kde se přeživší od té doby zdržují. Artyom sní o tom, podívat se jednou na povrch, k čemuž mu ve hře musíte pomoct - a jakoby mimochodem zachránit lidskou rasu před zlými mutanty jménem Dark Ones. Cestovat přitom budete mezi jednotlivými stanicemi, ze kterých se během let stala malá městečka s vlastními ulicemi, s centrem a politickou i společenskou infrastrukturou. Celé to začne scénou ze samotného konce hry: Artyom spolu s dalším mužem leze na zemský povrch, když tu je přepadne dvojice mutantů. Ty snadno zabije každý, kdo kdy nějakou tu střílečku hrál. Následuje však nasazení plynové masky a setkání se spojenci - jenže než stačí přijet domluvený odvoz, už je tu další skupinka mutantů. Hrdinové nakonec podléhají a v poslední chvilce Artyom zažívá flashback, který ho vezme o osm dní zpět v čase, tedy na skutečný začátek celého příběhu.