Mafie 3 se bude odehrávat v 60-70-tých letech v prostředí Louisiany, tedy i kolem New Orleans. Píše se rok 1968 a pravidla se změnila. Po několika letech ve Vietnamu ví Lincoln Clay jednu věc jistě: Rodina nejsou ti, mezi které se člověk narodí, ale ti, pro které zemře.